Serviksin Premalign Lezyonları (CINlar)

Tarihçe

1943 yılında Papanicolaou ve Traut tarafından tanımlanan pratik servikal sitolojinin kullanıma girmesinden sonra Reagan ve Hamonic 1956’da in situ karsinom ile daha az anaplastik lezyonlar arasındaki sitolojik farkları tanımlamışlardır. Galvin, Jones ve Te Linde gözlemsel çalışmalarında serviksin in situ karsinomunun doğal seyrini tanımlamışlardır. Richard serviksin premalign lezyonlarını tanımlamak için ‘servikal intraepitelyal neoplazi’ tanımını ortaya atmış, CIN 1 hafif displaziyi, CIN 2 orta şiddette displaziyi ve CIN 3’te ciddi displazi veya karsinoma in situyu tanımlamak için kullanılmıştır. Bu gelişmeler ışığında serviksin premaling lezyonları ve hastalığın doğal seyri hakkında önemli histolojik tanımlamalar yapılmış ve son 50 yılda asemptomatik kadınların konvansiyonel smear ile taranmasıyla Amerika Birleşik Devletleri’nde servikal kanserden ölümler %70 oranında azaltılabilmiştir. 1988 yılında servikal ve vajinal sitolojik tanımlamalar için Bethesda Sistemi geliştirilmiş, bu sistem 1991 ve en son olarak ta 2001 yılında gözden geçirilerek kullanmakta olduğumuz terminoloji ortaya çıkmıştır.

Epidemiyoloji ve Etyopatogenez

Epidemiyolojik çalışmalarda servikal kanser ve prekürsörlerinin gelişimindeki risk faktörleri benzer bulunmuştur ancak kanserdeki risk ilişkisi daha da kuvvetlidir (Tablo 1). Birçok seksüel partnerin olması, düşük sosyoekononmik yapı ve kötü koşullar eskiden beri serviks kanseriyle beraberce anılmaktadır. Her ne kadar sınırlı sayıdaki hastada karsinogenezde ko-faktör olarak görev yaptığı bilinse de, bir zamanlar oldukça popülarite kazanan Herpes simplex virusunun alt genital traktus neoplazilerindeki primer rolü bugün genel olarak kabul görmemektedir. Son 15 sene içerisinde moleküler biolojik çalışmalarla servikal kanser ve servikal intraepitelial neoplazi patogenezinde HPV nin rolü hızla belirginleşmiştir. Bugün seksüel temasla bulaşan HPV enfeksiyonunun servikal intraepitelial neoplazi ve servikal kanser gelişimine sebep olduğunu söyleyebiliriz.

HPV kondiloma aküminatumdan fatal invazif skuamöz hücreli karsinoma (SHK) kadar birçok servikal hastalık ile ilişkilidir. Bir DNA virüsüdür ve 100’den fazla tipi tanımlanmıştır. Virüs varlığı immünohistokimya, in situ veya southern blot hibridizasyon ile gösterilebilir.

HPV enfeksiyonunun geçişi veneraldir. Morfolojik bulgusu koilositozis (koilositotik atipi) dir. Koilosit keskin sınırlı perinükleer vakuollü, yoğun ve düzensiz boyanmış sitoplazmalı, dalgalı nükleer membran ve ip şeklinde kromatinli büyümüş nükleusa sahip süperfisyal veya intermedier matür skuamöz hücredir. Binükleasyon, multinükleasyon olabilir. HPV enfeksiyonu koilositozis olmadan da izlenebilir. Özellikle postmenopozal dönemde görülen sitoplazmik berraklaşma ile karıştırılmamalıdır.

Tablo 1: Servikal kanser ve prekürsörlerindeki risk faktörleri

• Demografik faktörler
  • İleri yaş
  • Düşük sosyoekonomik sınıf
  • Düşük eğitim seviyesi
• Davranış ve seksüel faktörler
  • Multipl seks partneri
  • İlk koitusun erken yaşda olması
  • Sigara
  • Uzun süreli oral kontraseptif kullanımı (Glandüler lezyonlarda)
  • Dietle düşük folate, karoten ve C vitamini alınması
• Medikal/Jinekolojik faktörler
  • Multiparite
  • İlk gebeliğin erken yaşta olması
  • Cinsel temasla bulaşan hastalık hikayesi (Bilhassa Herpes ve HPV enfeksiyonları)
  • Spesifik HPV tipleri ile enfeksiyon
  • Rutin sitolojik tarama yapılmaması
  • İmmünosüpresyon (Herhangi bir sebeple)

HPV ile servikal neoplazi arasında kuvvetli bir ilişki vardır. Bu proseste HPV proteinleri olan E6 ve E7’nin önemli rolleri vardır. E6, p53 proteini ve E7, Rb gen ürünü ile etkileşmektedir.

HPV’ler, ilişkili oldukları lezyon tipine göre 3 “onkojenik risk” grubuna ayrılmıştır. Düşük onkojenik risk grubunda (DORG) HPV 6 ve 11, intermedier onkojenik risk grubunda (İORG) HPV 31, 33, 35, 51, 52 ve yüksek onkojenik risk grubunda (YORG) HPV 16, 18, 45, 56 bulunmaktadır. DORG HPV’ler kondiloma aküminata, düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (L-SIL) ve nadiren yüksek dereceli (H-SIL) ile birliktedir. İORG HPV’ler tüm SIL’lar ile nadiren invazif kanserler ile birliktedir. YORG HPV’ler ise sıklıkla invazif kanserler ile birliktedir.

Epidemiyolojik çalışmalar HPV enfeksiyonu ile hem SIL hem de invazif kanser ilişkisini açıkça göstermektedir. Ancak HPV’ye maruz kalma ile kanser gelişmesi arasındaki sürenin çok uzun olması ve HPV’ye maruz kalanların çok az bir bölümünde SIL veya kanser gelişmesi, servikal neoplazi patogenezinde başka faktörlerin gerektiğini düşündürmektedir.

Skuamöz Lezyonlar

Bir hastalığın histopatolojik sınıflamasında hem patogenezi, hem klinik davranışı, hem de tedavisi gözönünde bulundurulur. Serviksin prekanseröz lezyonları hakkında bilgiler son 50 yılda hızla gelişmiş, buna paralel olarak terminoloji sıkça değişmiştir. Bugün tartışmalar sürmekle birlikte, yaygın olarak kullanılan SIL terimidir ve düşük ve yüksek dereceli olarak 2 gruba ayrılmaktadır. Bugüne dek kullanılagelmiş terimler ve karşılıkları Tablo 2’de verilmiştir.

Tablo 2: Serviksin prekanseröz lezyonlarında terminoloji.

“flat condyloma / Koilositoz
Hafif displazi	CIN 1	L-SIL
Orta şiddette displazi	CIN 2	H-SIL
Şiddetli displazi	CIN 3	H-SIL

SIL terminoljisini savunanlar, bu lezyonların, özellikle L-SIL’ın preneoplastik olmadığını bu nedenle de neoplazi teriminin kullanılmasının yanlış olacağını, L-SIL’ın tedavi gerektirmeyen bir lezyon olduğunu ve CIN 1 veya hafif displazi ile “flat condyloma”nın morfolojik bulgularının aynı olduğunu, bu iki lezyonun birbirinden ayırt edilemeyeceğini, ayrıca servikovaginal sitolojide kullanılan Bethesda sisteminde aynı terminoloji tercih edildiği için sitoloji-histopatoloji uyumunun da sağlanacağını belirtmektedirler (17,18). Diğer yanda CIN terminolojisini kullananlar, lezyon diyerek bunların neoplastik potansiyellerinin göz ardı edildiğini, CIN 1’lerden bir kısmının invazif karsinoma ilerlediğini, CIN 1 ile “flat condyloma”nın morfolojik ayırımının mümkün olduğunu söylemektedirler. Serviksin prekanseröz ve kanseröz lezyonlarının patogenezi tam olarak anlaşılana kadar terminolojinin yine değişeceği açıktır. Biz patoloji raporlarımızda her üç terminolojiyi birden belirtmeyi, ancak sitolojide Bethesda sitemini kullandığımız için histopatolojide de bu sistemi tercih ediyoruz.

SIL, anormal hücre proliferasyonu, maturasyon kaybı ve sitolojik atipi ile karakterizedir. Hücresel atipi içinde nükleusta hiperkromazi, pleomorfizm ve sınırlarında düzensizlik, anormal kromatin dağılımı, nükleus/sitoplazma oranında artış vardır. Nükleus bulguları, sitoplazmik maturasyon derecesinden bağımsız olarak epitelin tüm katlarında izlenir. Mitotik aktivite de artmıştır ve atipik mitozlar izlenir (18).

Preneoplastik lezyonlarda geleneksel derecelendirme, bazaloid-andiferansiye hücrelerin epitelde kapladığı alana göredir. Buna göre CIN 1 de bazaloid hücreler epitelin 1/3 alt kısmını, CIN 2 de alt 1/3-2/3’ünü, CIN 3 de 2/3’den fazlasını kaplamaktadır. Bethesda sisteminde bu derecelendirme 2 gruba inmektedir. H-SIL’da nükleer pleomorfizm ve nükleus/sitoplazma oranı artışı L-SIL’a göre daha belirgin, kromatin daha kaba, granüler veya ipliksidir. Nükleus sınırları L-SIL’da düzensiz iken, H-SIL’da belirsiz olabilir. H-SIL’da bazaloid hücreler epitelin alt 1/3’ünden yukarı seviyededir. Hem L-SIL hem H-SIL’da ayrıca koilositler izlenebilir (18).

CIN terminolojisini kullanan grup, HPV enfeksiyonunu koilositler, diskeratoz, multinükleasyon, parakeratoz/hiperkeratoz, intermedier hücre nükleuslarında büyüme düzensizlik, hiperkromazi, mitozlar, bazal hücre hiperplazisi olarak tanımlamakta, bazal hücrelerde atipi olduğu takdirde HPV enfeksiyonu ile birlikte CIN 1 varlığından söz etmektedirler (19).

L-SIL için en önemli ayırıcı tanı normal metaplastik epitelde glikojene bağlı sitoplazmik vakuolizasyondur. Reaktif olaylar ve sitoplazmik vakuolizasyonda en önemli ayırıcı tanı kriteri nükleer atipidir. H-SIL için ayırıcı tanıda immatür metaplazi, atrofi ve reperasyon yer almaktadır. İmmatür metaplazide nükleer pleomorfizm yoktur. Atrofik epitelde nükleus/sitoplazma oranı artmıştır ancak nükleer pleomorfizm, mitoz, atipi, polarite kaybı yoktur. Reperasyonda ise atipik bazal hücreler vardır ancak nükleuslar düzenlidir ve belirgin nükleoller dikkati çeker.

Servikal biyopsi örneğinde patoloji raporu, kabul edilen terminolojiye göre preneoplastik lezyonun derecesini, endoservikal bez tutulumu olup olmadığını, HPV’ye bağlı değişiklik gözlenip gözlenmediğini belirtmelidir. Konizasyon raporunda ayrıca cerrahi sınırların durumu, özellikle endoservikal kanal cerrahi sınırı mutlaka vurgulanmalıdır.

Prognoz:

CIN 1’de regresyon oranı %2, persistans %22 ve progresyon ’dır. CIN 2’de regresyon %28, progresyon %50’dir. CIN 3’de ise progresyon potansiyeli çok daha yüksektir. CIN’ların invazif karsinomlara ilerlediği de bilinmektedir. Ancak unutulmaması gereken en önemli noktalardan birisi de, preneoplastik lezyonlar- mikroinvazif karsinom- invazif karsinom bir spektrum oluşturuyorlarsa da, herhangi bir aşamadaki lezyon, önceki evreleri geçirmeden “de novo” gelişebilir.

ASCUS (Önemi belirlenemiyen atipik skuamöz hücreler): Tüm pap smearlerin % 5-10 unu oluşturur. Bu terminoloji jinekologları oldukça sıkıntıda bırakmaktadır. Esasen bir patolojiyi kaçırma korkusundaki sitoloğun tam tanımlayamadığı belirsiz bir antitedir. Olguların % 18-70 de displazi , % 5-10 H-SIL, çok az bir kısmında da invazif kanser mevcuttur. Bu sınıflama içinde asıl önemi olan H-SIL ayrımı yapılamıyan ASC-H olgularıdır. Bu patolojik tanı ciddiye alınmalı ve ileri tetkik yapılmalıdır.

Glandüler lezyonlar

Son 30 sene içerisinde 35 yaşın altındaki kadınlarda servikal adenokarsinom ve glandüler prekürsörlerinin artması bu konuya olan ilgiyi yoğunlaştırmıştır. Bugün invazif serviks karsinomu olgularının % 20-30 u adenokarsinomdur. Glandüler neoplaziler genellikle HPV-18 ile ilişkilidir. Glandüler karsinoma in situya aynı sıklıkta rastlanmadığından, glandüler premalign hastalıkların hızla invazif hastalığa dönüştüğü sanılmaktadır. Ayrıca oral kontraseptif kullanımı da servikal adenokarsinomla ilgili bulunmuştur. İlk 1950lerde serviksin ilk adenokarsinom prekürsörlerinden bahsetmiştir ve daha sonraları bu non-invazif glandüler lezyonlar için adenokarsinoma in situ terimi kullanılmaya başlanmıştır (20) Günümüzde Bethesta sistemine göre glandüler hücre anormallikleri: atipik glandüler hücreler (AGC), atipik glandüler hücreler (neoplazi lehine), endoservikal adenokarsinoma in situ ve adenokarsinom olarak sınıflandırılmaktadır.

AGC, ASCUS’a göre daha ciddi bir patolojiyi yansıtabilmektedir ve bu nedenle kolposkopik inceleme ve endoservikal kanalın değerlendirilmesi önerilmektedir.

AİS endoservikal bezleri döşeyen hücrelerde atipi ile karakterizedir. Adenokarsinoma benzer ancak invazyon yoktur. Nükleuslar hiperkromatik, uzun ve künt uçlu, dar sitoplazmalıdır, müsin içeriği minimaldir. Hücrelerde kalabalıklaşma, psödostratifikasyon vardır. Fokal, multifokal, diffüz olabilir. Bazı bezlerde normalden keskin geçiş belirgindir. AİS’li bezlerde tomurcuklanma, kompleks papiller dallanma ve kribriform yapılanma gözlenebilir.

Ayırıcı tanıda enflamatuar, radyasyon atipisi, Arias-Stella reaksiyonu, mikroglandüler hiperplazi, endometriosis, tubal metaplazi, mezonefrik kalıntılar ve invazif adenokarsinom vardır. Nükleer hiperkromazi, psödostratifikasyon, normalden ani geçiş, papiller- kribriform patern, mitotik aktivite AİS lehine olan bulgulardır. AİS’li bez çevresinde desmoplazi-stromal reaksiyon, aşırı tomurcuklanma-kribriform yapı, sırt sırta vermiş bez yapıları, endoservikal yüzeyde papiller formasyon invazyonu düşündürmesi gereken bulgulardır.

CIN 1 lezyonlarının yönetimi

Son 30 yılda, CIN 1’in doğal seyrinin sonunda mutlaka CIN 3’e dönüşeceği düşüncesiyle tüm CIN formlarının tedavi edilmesi görüşü hekimlerce kabul edilen genel görüştü (21). Fakat normal immünitesi olan hastalarda HPV ile ilişkili düşük dereceli lezyonların %70’inin geri dönenebileceği gösterildikten sonra bu görüş değişti (22). Ayrıca CIN tanısında inter ve intra observer farklılıklarının yüksek olması tanının kesinliği hakkında şüphelerin ortaya çıkmasına neden oldu (23). 2001 yılında Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından yapılan ‘ atypical squamous cells of of undetermined significance (ASC-US) low grade squamous intraepithelial lesion triage study’ (ALTS) (24), yayımlandı ve bu çalışmanın sonuçları uzman patologlar tarafından tekrar değerlendirildiğinde CIN 1 tanılarının %40’ı normal olarak değerlendirilirken, vakada da tanı CIN 2-3 olarak değiştirildi (25). ALTS çalışmasının iki yıllık izleminden çıkan sonuçlara (26), bu konuda yapılmış bir derleme (27) ve bir meta analiz sonuçlarına (28) göre CIN 1 lezyonları –15 oranında CIN 2-3’e ilerlemekte ve bunlarında %0,3’ü kansere dönüşmektedir. Fakat CIN 1 lezyonlarının hangilerinin CIN 2-3’e ilerleyebileceği ve hangi CIN 2–3 lezyonların CIN 1 lezyonlardan geliştiği histolojik olarak saptanamadığı için günümüzde CIN lezyonlarının yönetiminde HPV DNA tiplendirmesi önem kazanmıştır.

Transformasyon zonun tamamen görüldüğü ve endoservikal küretajın negatif olduğu vakalarda, klinisyen sitolojik tanıya güvenebilir. Fakat klinisyenin yeterli kolposkopik bilgisi ve deneyimi olmalıdır. Yetersiz kolposkopi ve pozitif endoservikal küretaj sonucu varsa düşük dereceli lezyonların altında CIN 2–3 veya kanser olabileceği unutulmamalıdır ve ileri tanısal testler yapılmalıdır. Yeterli kolposkopik inceleme sonrasında CIN 1 vakaları izlendiğinde lezyonların birçoğu spontan olarak gerilemektedir ve CIN 1 tanısı olan vakaların CIN 2–3’ e ilerleme oranının da %9–16 arasında değiştiği bilinmektedir (26) ve bu oran ASC-US vakalarında CIN 2–3 bulunma riski ile benzerdir (29).

ALTS çalışmasının sonuçlarına göre ASC-US tanısı alan hastalarda, 6 ve 12. aylarda yapılan smear tekrarlarıyla CIN 3 lezyonlarının %85’i tanınırken, HPV DNA testiyle 2 yıllık bir izlem süresi içinde CIN 3 lezyonların %95’i tanınabilmiştir (30). Tedavi edilmeyen CIN 1 hastaları için; HPV DNA tiplendirmesinin yüksek sensitivitesinin olması ve sadece persistan HPV enfeksiyonlarının CIN 3 lezyonlara ilerleyebileceği göz önüne alınarak, 12. ayda yapılacak HPV DNA tiplendirmesinin, 6. ve 12. aylarda yapılacak smear tekrarına tercih edilebileceği sonucuna varılmıştır (31). Bu vakalar için CIN 2-3’ü dışlamak için kolposkopi yapılabilirse de, bu yaklaşım maliyet ve kolposkopi gerekliliğini artıracaktır.

Kolposkopinin yetersiz olduğu ve endoservikal küretajın pozitif olduğu CIN 1 vakalarında gözlemsel yaklaşım yerine tanısal eksizyonel yaklaşımlar tercih edilmelidir. CIN 1 lezyonlarının tedavisi için ablatif lezyonlar (kriyoterapi, laser ablasyon, soğuk koagulasyon) kullanılmakta idiyse de, eksizyonel metodlar ablatif metodlara tercih edilmelidir. Özellikle reküren ve persistan vakalarda eksizyonel metodlar kullanılmalıdır, çünkü bu vakalarda lezyon çoğunlukla endoservikal kanalın içinde lokalize olmuştur.

Yeterli kolposkopik inceleme yapılan CIN 1 vakalarının tedavisinde kullanılan değişik ablatif metodlarla eksizyonel modaliteler karşılaştırıldığında başarı sonuçları benzerdir (32). Soğuk konizasyon ile karşılaştırıldığında, LEEP konizasyon ile kan kaybı daha az ve hastanede kalış süreleri daha kısa olsalda, cerrahi sınır pozitifliği daha sık görülmekte ve bu durum tedavinin sonuçlarını değerlendirmeyi zorlaştırmaktadır.

Biyopsi tanısı almış CIN 1 Tedavisi

Yeterli kolposkopik inceleme yapılmış hasta takip edilecekse, sitoloji 6. ve 12. aylarda yapılmalı veya 12. ayda yüksek riskli türler için HPV DNA tiplendirmesi yapılmalıdır. Tekrarlanan sitolojide atipik skuamoz hücreler (ACS) veya daha ileri lezyonlar saptanırsa veya DNA test sonuçları yüksek riskli HPV tipleri için pozitif gelirse kolposkopi tekrar edilmelidir. Ardışık iki tane negatif sitoloji veya bir tane negatif HPV DNA testi sonucunda hasta yıllık smear takibine alınır. Kolposkopinin takip protokollüne alınması önerilmektedir. Biyopsi tanısı almış ve yeterli kolposkopik inceleme yapılmış CIN 1 hastalarına ablatif veya eksizyonel modaliteler de önerilebilir. Ablatif yaklaşım seçilecekse mutlaka endoservikal küretaj tedavi öncesi yapılmalıdır. Eksizyonel modaliteler özellikle daha önce ablatif tedavi almış ve tekrarlamış CIN 1 tanısı alan hastalara uygulanmalıdır. Ablatif tedavi endikasyonları tablo 3’te özetlenmiştir.

Biyopsi tanısı almış, fakat kolposkopik incelemenin yetersiz olduğu CIN 1 vakalarında tanısal eksizyonel girişimler tercih edilmesi gereken yaklaşımdır. Bu işlem transformasyon zonunu kapsayacak ve endoservikal kanaldan örnek alacak bir şekilde, LEEP, lazer veya soğuk konizasyon şeklinde yapılabilir (tablo 4). Bu gruba giren hastalarda takip ancak gebelik, imümsüpresyon durumlarında veya adolesan yaş grubuna önerilmektedir.

CIN 2–3 lezyonlarının yönetimi

Tedavi edilmemiş CIN 2 lezyonlarının %43’ü, CIN 3 lezyonlarının da %32 spontan olarak regrese olurken, CIN 2 lezyonlarının %35’i, CIN 3 lezyonlarının %56’sı persiste eder ve CIN 2 lezyonlarının %22’si, CIN 3 lezyonlarının ’ü in situ kansere veya invaziv kansere ilerler (33). Bu nedenlerden dolayı CIN 2 ve 3 lezyonlar mutlaka tedavi edilmelidir. CIN 2-3’ün etkili olarak tedavi edilebilmesi için tüm transformasyon zonu eksize edilmelidir. Mikroinvaziv veya invaziv kanser tanısını imkansız kılacağı için bu hasta grubuna ablatif metodlar önerilmemektedir. Bu hastaların için LEEP veya soğuk konizasyon hem tanısal hem de tedavi edici girişimlerdir. Soğuk konizasyonda postoperatif komplikasyonlar LEEP’e göre daha sık olarak rastlansa da, bu yöntemle yapılan cerrahi sonrası cerhi sınır pozitifliği daha az olarak görülmektedir . Cerrahi sınır ve endoservikal örneklemenin pozitif olması reküren ve persistan CIN için risk oluşturduğu için bu hasta grubu için tedavi kişiselleştirilmeli, takip kararı alınmışsa bunun olası riskleri hastaya anlatılmalıdır. Histerektomi uygun hastalara uygulanabilir.

İnvaziv kansere ilerleme riski düşük olduğu ve postpartum dönemde lezyonların regrese olma olasılığı yüksek olduğu için gebelikte saptanan CIN 2–3 lezyonları takip edilir. Ayrıca gebelikte uygulanan eksizyonel girişimler prematür doğum riskini ve gebelik komplikasyonlarını artırır. Postpartum dönemde artan immün cevap ve azalan hormonal etkiyle lezyonlarda %69 varan oranlarda regresyon saptanmıştır (34).

Adolesan yaş grubunda CIN 2 lezyonları spontan regrese olma eğilimindir. Yeterli kolposkopi ve negatif endoservikal küretaj sonucu olan CIN 2 lezyonları 4–6 ay aralıklarla yapılacak sitoloji ile takip edilebilirler. Fakat hastalara okült hastalık riski mutlaka anlatılmalıdır. Adolesanlarda CIN 3 varlığında gerekli tanısal eksizyonel girişimler yapılmalıdır.

İmmünsüprese hasta grubunda çok sayıda HPV tipinin birlikte görülme prevelansı yüksek olup, artmış CIN, servikal kanser ve tedavi sonrası reküren hastalık riski vardır. Ayrıca bu hasta grubunda sitolojinin sensitivitesi normal populasyona göre daha düşüktür. Bu hastalarda eksizyonel girişimlerin başarısı CD4 hücre sayısına ve cerrahi sınırın pozitif olup olmamasına bağlıdır. Cerrahi sonrası vajinal yoldan uygulanan 5-FU rekürens oranlarını azaltır (35).

Biyopsi tanısı almış CIN 2–3 için Tedavi:

Biyopsi tanısı almış CIN 2–3 lezyonları için yeterli kolposkopik muayene sonrası eksizyonel veya ablatif tedavi modaliteleri uygulanabilir. Kolposkopinin yetersiz olduğu tüm vakalara eksizyonel girişim yapılmalıdır. Tedavisiz takip özel durumlar hariç CIN 2–3 hastalara önerilmemektedir. Histerektomi primer tedavi olarak günümüzde önerilmemektedir.

CIN 2–3 nedeniyle tedavi edilmiş tüm hastalar, tedavi sonrası her 4–6 ayda bir sitoloji veya sitoloji ile kolposkopinin birlikte yapılacağı muayenelerle, en az üç değerlendirme negatif olana kadar izlenmelidir. Sonraki takipler yıllık yapılabilir. HPV DNA tiplendirmesi tedaviden altı ay sonra önerilmekte, test yüksek riskli HPV tipleri için pozitif gelirse kolposkopi yapılmalıdır. Eğer HPV DNA testi negatif gelirse yıllık sitolojik inceleme önerilmektedir. Tek bir HPV DNA testinin pozitif olmasına durumunda ve negatif sitoloji ve kolposkopik muayene bulguları varlığında konizasyonun tekrarı veya histerektomi önerilmemektedir. Endoservikal sınırda veya tanısal eksizyonel girişim sonrası endoservikal küretajda CIN 2–3 saptanması durumunda, eksizyonun tekrarı önerilmekte, cerrahi işlemi gerçekleştirmenin mümkün olmadığı ve reküren ve persistan hastalığı olan hastalara histerektomi önerilmelidir.

Tablo 3: Ablatif tedavi endikasyonları

• Pap smear, servikal biyopsi veya kolposkopide invazyon kanıtının olmaması
• Bir adenomatöz lezyon kanıtının olmaması (AIS veya adenokarsinom)
• Lezyonun veya SKJ’nın tamamının kolposkopik olarak görülmesi
• Endoservikal küretajın negatif olması
• Pap smear ile biyopsi sonuçları arasında çelişki bulunmaması.
• Hastanın takip için uyumlu olması

Adenokarsinoma in situ’da tedavisi

Tedavilerinde destrüktif metodların yeri yoktur. Seçilebilecek iki tedavi seçeneği vardır. Bunlardan biri hastanın durumuna göre seçilir.

Konizasyon ; Fertilitesinin devamını düşünen genç hastalarda uygulanmaktadır. En önemli husus konizasyonda alınan dokuların kesin sınırlarının tamamen tümörden serbest olmasıdır. Yakın takiplerinde fayda vardır. Konizasyonda lazer ile eksizyon daha az doku hasarına neden olduğu düşünülerek tercih edilebilir.

Histerektomi ; Adenokarsinoma in situnun esas tedavisi histerektomidir. Her ne kadar konizasyonda servikal kanal ortadan kaldırılsa da sonuçları histerektomi kadar güvenilir değildir. Vaginal veya abdominal yoldan yapılabilir. Overlerin bırakılmasında her hangi bir sakınca yoktur.

Tablo 4: Konizasyon (soğuk, lazer veya LLETZ) endikasyonları

• Pap smear, servikal biyopsi veya kolposkopide invazyon kanıtının olması
• Bir adenomatöz lezyon kanıtının olması (AIS veya adenokarsinom)
• Lezyonun veya SKJ’nın tamamının kolposkopik olarak görülememesi
• Endoservikal küretajın pozitif olması
• CIN displazi derecesinin Pap smearda biyopsiye göre daha kötü çıkması (Ör; Smearde CIN III, biyopside CIN I bulunması)
• Kolposkopta lezyon görülmediği halde tekrarlanan smearlerin anormal olması
• Hastanın takiplere gelmek konusunda uyumsuz olması