Geçmişte endometriumun premalign lezyonları tarif etmek için; adenamatöz hiperplazi, hafif, orta derece, şiddetli hiperplazi ve atipik endometriyal hiperplazi gibi terimler kullanılmaktaydı. 1994 yılında Dünya Sağlık Örgütü endometriyal hiperplazileri (EH), histolojik yapılarına ve sitolojik atipi varlığına göre sınıflandırmıştır (1). Bu sınıflamanın amacı, glanduler mimari (basit/kompleks) ve sitolojiye (atipili/atipisiz) göre endometriyal hiperplazileri sınıflamaktı. Her ne kadar bu sınıflama sistemi tüm yaygın olarak dünyada kullanılır olmuş ve terminoloji bütünleşmiş olsa da, bu hastalıkların altında yatan farklı patolojik mekanizmaları ortaya koymakta ve kanser riski yüksek olan hasta grubunu ayırmakta yetersiz kalmıştır. Ayrıca bu sınıflamada yer alan tanıların üretilebilirliği zayıftır (2). Endometriyal hiperplazi tanımı bazı lezyonları tanımlamakta yeterli olsa da, günümüzde endometriyumun tüm premalign lezyonlarını bu terminoloji ile tanımlamak mümkün değildir. Bu nedenlerden dolayı endometriyai intraepitelyal neoplazi (EIN) tanımı ortaya atılmıştır (3). Böylece EH ler benign endometrial hiperplaziler ve EIN olarak iki ana başlık altında düşünülebilir. Bu durum klinisyene malignite potansiyelinin ciddiyeti konusunda daha net bilgi verecektir. Ancak bu sınıflamanın genel kullanıma girmesi ile ilgili problemler vardır. Endometriumun premalign lezyonları monoklonla büyüme gösterdikleri için gerçek neoplazmlardır (3,4). Hiperplazi tanımı, tüm anovulatuar endometriyum histolojileri ile monoklonal prekanseröz lezyonlara kadar uzanan geniş bir spektrumu tanımlamaya çalışmaktadır. Fakat bu spektrumun bir ucunda anormal hormonal çevreye yanıt olarak gelişen poliklonal endometriyum varken, diğer ucunda fokal olarak gelişmiş, monoklonal ve artmış adenokarsinom riski taşıyan lezyonlar bulunur. Bu nedenlerden dolayı bu iki grup patoloji farklı bakış açılarıyla değerlendirilmelidir.
Benign endometriyal hiperplazi
Benign endometriyal hiperplazi için tek bir histolojik görünüm geçerli olmayıp, karşılanmamış östrojene maruziyet süresi ve miktarıyla ilişkili olarak sıralı histolojik değişikliklerin izlendiği bir yelpazeden bahsedilebilir (5). Karakteristik olarak benign endometriyal hiperplazide, glandların düzensiz yapılanması, değişik derecelerde vaskuler trombüsler, stromal yıkım ve dağınık sitolojik değişikler vardır. Eğer uzanış östrojen maruziyeti progesteron ile karşılanmasa 2-10 kat artmış endometriyal kanser riski ortaya çıkar (5,6). Histolojik olarak aralıklı bir şekilde EIN geliştiren bu endometriyal hiperplazilerin artmış kanser riski vardır.
Benign endometriyal hiperplazi en sık olarak östrojen ve progesteronun belli bir düzen içinde endometriyumu regüle ettiği siklusların düzeninin bozulmaya başladığı menopoz süreci içinde görülür. Ayrıca anovulatuar siklusları olan genç hastalarda da görülebilir. Devamlı olan östrojen uyarısıyla endometriyumun hormonlara duyarlı olan süperfisiyal tabakasındaki glandlarda değişiklikler meydana gelir. Karşılanmamış östrojen sonucu meydana gelen proliferasyon, önce düzensiz proliferatif endometriyuma, zamanla da düzensiz olarak dağılmış glandlarla karakterize olan benign endometriyal hiperplazi oluşmasına neden olur. Bu nedenlerden dolayı düzensiz proliferatif endometrium ile erken dönem benign endometriyal hiperplazi aynı patogenez sahiptir ve benzer histopatolojik özellikleri paylaşırlar. Benign endometriyal hiperplaziyi düzensiz proliferatif endometriumdan ayıran özellik, glanduler yapıların yoğunluğudur. Glandlar tübüler, kistik, dallanan veya bunların kombinasyonu şeklinde görülebilirler. Benign endometriyal hiperplazide en önemli özellik mimari yapının değişkenliğine bakılmaksızın sitolojinin değişiklik göstermemesidir. Bu durum tüm endometriyumu etkileyen hormonal süreci gösterir ve EIN’den ayrılmasını sağlar.
Eksojen ve endojen progestajen ajanlar mitotik aktiviteyi durdurarak benign endometriyal hiperplazide sekratuar değişikliklere neden olur. Yüksek doz progestajen alımında ise stromal desidualizasyon meydana gelir. Histolojik olarak anormal glandlar yapılarını koruyabilirler, fakat zamanla zeminde atrofi gelişecektir.
Endometriyal intraepitelyal neoplazi
Endometriyal intraepitelyal neoplazi, histopatolojik olarak endometriyal adenokarsinomun öncüsü olan endometriyal glandların monoklonal preinvaziv proliferasyonu tanımlar. EIN tanısının moleküler temelinde, lezyonların monoklonal olma özelliği ve kansere dönüşümde rol oynayan mutasyonlar yatar (7,8). EIN tanısı histolojik özelliklerin bilgisayar yardımlı morfometrik analizi veya sübjektif olarak patolog tarafından yapılabilir. EIN tanısının bilgisayar yardımlı analizi için prognostik temeli, glanduler hacmi, mimari yapıyı ve sitolojik anormallikleri gösteren D-skoru kullanılır (DS)(9). D skoru hesaplamasında kullanılan bu üç özellik hastalığın gelişimini bağımsız olarak tayin edebilir. Yapılan çalışmalar DS sisteminin prognostik gücünün, 1994 Dünya Sağlık Örgütü önerisiyle patolog tarafından yapılan tanıya göre daha üstün olduğunu bulmuştur (10,11,12).
Klinik çalışmalar göstermiştir ki, EIN tanısı alan hastaların %41’i bir yıl içinde endometrium kanseri tanısı alacak, bu süre içinde kanser tanısı almayanlar içinde ilerideki kanser riski 45 kat artacaktır (13). EIN tanısı olan hastalarda ileride kanser gelişme oranı, 1994 Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına göre atipili endometriyal hiperplazi tanısı olanlara göre daha yüksektir (13). EIN tanısı alan hastaların ortalama yaşı 52’dir, bu yaş aynı toplumda endometriyal adenokarsinom görülen hastaların ortalama yaşından 8 yaş daha küçüktür (13,14).
EIN lezyonları mutasyona uğramış endometriyal hücrelerden monoklonal olarak gelişir, sitoloji ve mimari yapıda meydana gelen değişiklikler onun arka plandaki poliklonal zeminden ayrımını sağlar. PTEN geni, papiller seröz karsinomların aksine endometroyid tip karsinomlarda en sık inaktive olan gendir (15). PTEN geninin inaktivasyonun hücre proliferasyonu ve endometriyal hiperplazi ve kanser gelişimi ile ilişkisi havyan modelinde gösterilmiştir. PTEN aktivitesini immünohistokimyasal olarak gösteren monoklonal bir antikor olan ‘6h2.1’ endometroyid tip karsinomlarda %83 oranında pozitif, EIN lezyonlarının %63’ünde ise negatif olarak bulunmuştur (15). Fakat PTEN fonksiyonlarının kaybolması klinik tanı için yaralı bir belirteç değildir. Çünkü PTEN inaktivasyonu ışık mikroskobuyla tanınabilen değişiklikler meydana gelmeden önce olmakta ve normal endometriyal doku örneklerinde de fonksiyon kaybına rastlanmaktadır (15).
1994 Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına göre D-skoru < 1 veya stroma hacmi yüzdesi (VPS)< 55% olan hiperplazi vakaları EIN olarak tanımlanmaktadır. Bu lezyonlar gerçek neoplastik monoklonal lezyonlardır ve tedavi edilmezlerse kansere dönüşeceklerdir. Buna karşın D-skoru>1 olan hiperplazi vakaları poliklonaldir, neoplastik özellik taşımazlar ve progresyon göstermezler. Östrojenik ortamın neden olduğu bu lezyonlar uygun şekilde tedavi edilirlerse zararsız olarak kabul edilmelidirler.
EIN lezyonları için endometriyal hiperplazilerde olduğu, gibi östrojenler aktive edici, progestajen ajanlar ise koruyucu özelliktedir. EIN lezyonları yüksek seviyelerde nükleer östrojen ve progesteron reseptörleri içerirler (15) ve önceden mutasyona uğramış hücreler için karşılanmamış östrojenin klonal büyümeyi desteklediği düşünülmektedir. Endometriyal glandlarda fizyolojik PTEN protein ekspresyonu en yoğun olarak, tümör süpresör genlerin fonksiyonlarının en çok gerekli olduğu mitozun yaygın olduğu östrojenden zengin ortamda olur. Bu nedenden dolayı PTEN mutant hücreler östrojen uyarısıyla selektif bir proliferasyon özelliği kazanırken, genetik olarak sağlam glandlarda progesteron PTEN ekspresyonunu engelleyecektir. Sonuç olarak EIN’lerin çoğu benign endometriyal hiperplazi zemininden gelişir ve tanıda bu sırada alırlar.
Endometriyal hiperplazilerin tedavisi
EH tedavisi planlamasında hasta yaşı, fertilite arzusu ve genel sağlık durumu önem taşımaktadır. EH sınıflamasına göre tedavide değişkenlik gösterebilmektedir. Bu nedenle tedavi seçenekleri iki ana başlık altında verilecektir.
EIN klasifikasyon sistemine göre tedavi
Tedavi, tanının karşılanmamış östrojen etkisinde, anormal bir hormonal çevre içinde gelişen, D-skoru>1 olan benign endometriyal hiperplazi olmasına veya D-skoru< 1 olan premalign lezyon olmasına göre yapılır. Bu tanılar sübjektif veya objektif morfometrik analizlere göre yapılabilir. Benign hiperplaziler semptomatik olarak progestajen ajanlarla tedavi edilir, takip ultrasonografi ve gerektiğinde endometriyal örnekleme ile yapılır. EIN vakaları ise yüksek kanser riski taşıdığı için ve eş zamanlı endometriyum kanseri olasılığını dışlamak için histerektomi ile tedavi edilmelidir. Fertilitesini korumak isteyen genç hastalarda ve majör cerrahi risk taşıyan yaşlı hastalarda hormon tedavisi yapılabilir. Bu vakalarda tedaviye başlamadan önce endometriyal örneklemenin yeterli olduğundan emin olunmalıdır. Tedavi sonunda endometriyal dökülmenin tam olması için birkaç hafta beklenir ve endometriyal örnekleme daha sonra yapılır. Çünkü erken yapılan örneklemelerde, involusyona uğrayan rezidü lezyonlar yanlış olarak EIN olarak değerlendirilebilir ve tedavi başarısız olarak yorumlanabilir.
Günümüzde endometrial hiperplazi tanısı hala eski sistemlere göre yapılabildiği için tedavinin yönlendirilmesinde bu sınıflamalarda kullanılmaktadır. Bu sınıflamaya göre endometrial hiperplazi tedavileri aşağıda özetlenmiştir. Bu tedavi yönetimleri genellikle atipi içerip içermemesi ve hasta yaşına bağımlı olarak uygulanmaktadır.
- a. Üreme çağında atipisiz EH olan olgular: Tedavinin yönü çocuk arzusuna göre yönlendirilebilir. Çocuk istemeyenlerde siklik progesteron tedavisi (10-14 gün/ 10-20 mg MPA), oral kontraseptif uygulanabilir. Çocuk isteyenlerde ovulasyon indüksiyonu yapılmalıdır. Son yıllarda çocuk istemeyen olgularda progesteronlu rahim içi araç sistemleri etkin tedavi yöntemi gibi görünmektedir (16). Kompleks atipisiz olgularda yaş 40 üzerinde ise histerektomi önerilebilir.
- b. Üreme çağında atipili EH olan olgular: Çocuk arzusu olan olgularda 20–40 mg MPA 15 gün kullanılacak tarzda 6 aylık tedavi uygulanabilir. Endometrium USG ile takip edilmeli ve 3 ve 6. aylarda biyopsi ile değerlendirilmelidir. Çocuk arzusu olmayan olgularda özellikle kompleks atipili EH tanısı varsa histerektomi uygun tedavidir. Bu olgularda dikkat edilmesi gereken bir hususta beraberindeki % 50’lere varan karsinom birlikteliğidir. Bu nedenle de cerrahi sırasında frozen tanı çalışması yapılması önerilmektedir.
- c. Postmenopozal Atipisiz EH Olguları: Hiperplazi oluşturacak nedenlerin araştırılması sonrasında 2,5 mg sürekli veya 5mg 10–14 gün MPA tedavileri önerilebilir. Ayrıca olguda başka bir histerektomi endikasyonu varsa direkt histerektomide önerilebilir. Kompleks atipisiz EH olgularında histerektomi uygun tedavidir.
- d. Postmenopozal Atipili EH Olguları: İdeal tedavi frozen tanı eşliğinde histerektomi ve bilateral salfingooferektomidir. Eğer cerrahi uygulanamıyorsa 2,5 mg sürekli veya 5mg 10-14 gün MPA tedavileri 6 ay uygulanabilir.
